成功的商業(yè)故事，自然令人欣喜。但其實，盛極而衰的事件背后的邏輯，更值得回味。
相比傳統(tǒng)制藥，微生物制藥從早期開發(fā)、臨床試驗到商業(yè)化應用，整個過程都差異很大。一直以來，腸道微生物都被作為部分疾病后期解決方案中的一種。此前，F(xiàn)DA曾根據(jù)一項獨特的“執(zhí)行自由裁量權”政策，允許糞菌移植(FMT)在未經(jīng)批準的情況下進行。
轉(zhuǎn)折出現(xiàn)在2012年，F(xiàn)DA設立了一個新的產(chǎn)品類別，即活性生物治療產(chǎn)品(LBP)，用于微生物藥物審批。由此點燃了微生物藥物的開發(fā)和投資熱潮。2022年，全球首款微生物藥物獲批上市。到2023年末，全球已經(jīng)有3款微生物藥物獲批上市。
不過，明星藥企的大潰退，也出現(xiàn)在行業(yè)曙光剛剛亮起的2022年前后。裁員、退市、合作的管線被退回，甚至直接解散團隊。菌群制藥的前景，似乎烏云密布。在本文中，我們嘗試找到最容易擊垮微生物制藥企業(yè)的風險點，讓仍然奮戰(zhàn)在微生物藥物開發(fā)一線的企業(yè)，盡可能繞開。
沒有試錯空間
如果時光一定要往回倒，微生物制藥領域明星企業(yè)的這種潰退跡象，早在2019年就開始出現(xiàn)。在全球資本大舉入局的2019年，微生態(tài)制藥明星企業(yè)Seres Therapeutics解雇了30%的員工，重新聚焦核心管線的臨床推進。后來，隨著越來越多的管線進入臨床試驗的中后期，微生物制藥企業(yè)的經(jīng)營風險也更大。
實際上，簡單梳理困境之中的微生物藥企過去幾年的研發(fā)投入和臨床成績會發(fā)現(xiàn)，臨床試驗難以推進的背后，原因往往十分唏噓。
一方面，作為開發(fā)創(chuàng)新生物技術的初創(chuàng)企業(yè)，微生物制藥企業(yè)在臨床試驗策略上缺少經(jīng)驗，需要相對寬松的試錯空間，用失敗來換成功的可能。11月末剛剛?cè)珕T解散的Evelo Biosciences是典型的反面案例。在外界的解讀中，幾條自研核心管線EDP1867、EDP1815、EDP2393的臨床試驗陸續(xù)失敗，Evelo難以為繼，只能解散。但其實，一直到最后，EDP1815都保持了治療銀屑病優(yōu)異的安全性、有效性數(shù)據(jù)，EDP2393的長期數(shù)據(jù)也打敗了對照組。從某種意義上講，Evelo錯在了把有限的流動性給到錯誤的適應癥。
11月20日，Evelo董事會向美國證券交易委員會提交了其注銷計劃，結(jié)束了近10年的經(jīng)營。2014年，在Flagship Pioneering的孵化下，Evelo正式成立，專注于開發(fā)治療免疫疾病的口服微生態(tài)藥物，用單一微生物菌株構(gòu)成的藥物制劑，來上調(diào)或下調(diào)免疫途徑的功能。2018年，Evelo登陸納斯達克市場，募得8500萬美元資金，市值一度達到20億美元。在此之前，梅奧診所、GV、Celgene等一眾頂級機構(gòu)和企業(yè)參與投資，Evelo成為相當亮眼的微生物制藥明星企業(yè)。
最先被Evelo放棄的，是EDP1867。2022年4月，EDP1867用于治療特應性皮炎的Ⅰ期臨床試驗宣告失敗。在接受低劑量藥物EDP1867的15名患者中，8周后沒有明確證據(jù)顯示該藥物有益處，EDP1867被擱置。
當Evelo集中力量開發(fā)EDP1815和EDP2393時，策略逐漸走偏。外界對于EDP1815最廣泛的認知，是治療特應性皮炎的有效性不及安慰劑。今年2月，EDP1815用于特應性皮炎的Ⅱ期臨床試驗，未能達到主要終點。根據(jù)試驗結(jié)果，對照組(安慰劑組)的EASI-50(即特應性皮炎病情評分改善50%)為56%，而EDP1815組在隊列1、2和3中，僅有分別41%、38%和32%的患者在第16周實現(xiàn)EASI-50及以上應答，有效性都不及安慰劑。
在當時，Evelo判斷問題出現(xiàn)在，安慰劑過于有效。遺憾的是，經(jīng)過重新審查，在2023年4月公布的臨床試驗數(shù)據(jù)中，EDP1815的表現(xiàn)仍不敵安慰劑。在隊列4中，有37.9%的EDP1815組患者在第16周實現(xiàn)了EASI-50及以上應答，而安慰劑組為44.7%。
有意思的是，EDP1815在更早前的銀屑病II期試驗中，已經(jīng)有了不俗的表現(xiàn)。按照Evelo的計劃，他們會推進EDP1815的開發(fā)，以廣泛治療選擇很少的輕度和中度疾病的銀屑病患者。但不知為何，Evelo并沒有集中火力做EDP1815治療銀屑病的III期臨床試驗。在銀屑病方面，Evelo押注的實際上是EDP2393。今年3月，Evelo曾收到納斯達克的退市警告。當時Evelo的CEO Simba Gill 博士表示，將把資源集中到基于其下一代細胞外囊泡平臺的首個候選藥物EDP2939項目上來。
遺憾的是，10月出爐的EDP2939治療銀屑病的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)，仍然不理想。該研究的主要終點，即在每日治療16周后，EDP2939和安慰劑之間的銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)(PASI)評分(PASI-50反應)較基線改善 50%的患者比例差異未實現(xiàn)。但值得注意的是，該數(shù)字比例從第16周時低于安慰劑(EDP2939組19.6% vs 安慰劑組25%)到第20周隨訪時優(yōu)于安慰劑組(EDP2939組 33.9% vs 安慰劑組26.9%)。換言之，如果方案設計合理，EDP2939的臨床試驗失敗，或許可以避免。
這時，Evelo又嘗試調(diào)轉(zhuǎn)車頭，準備放棄EDP2939，重拾EDP1815。Simba Gill博士表示，“雖然我們對EDP2939的II期研究結(jié)果感到失望，但我們?nèi)匀幌嘈盼覀兊男∧c軸(SINTAX)平臺的價值以及我們的潛在產(chǎn)品EDP1815。我們之前在一項針對輕度至中度銀屑病伴EDP1815的2期研究中報告了積極的療效和安全性數(shù)據(jù)。鑒于這項研究的結(jié)果，我們將停止開發(fā)EDP2939，并正在審查潛在的戰(zhàn)略替代方案，包括尋求與EDP1815和SINTAX平臺合作。“
在創(chuàng)新藥投融資鼎盛時期，只要臨床價值有足夠的數(shù)據(jù)支撐，策略的失敗并不足以致命。如今的臨床試驗，卻多少有點孤注一擲的意味。此前，Evelo嘗試用裁員的方式，來緩解資金壓力。2023年1月，Evelo裁員比例達45%，第二季度進一步裁員。但對于創(chuàng)新藥企而言，節(jié)流屬于遠水救不了近火。
外部資金枯竭
另一方面，在資金需求最大的臨床試驗階段，兩條可能的外部融資渠道，同時收緊，讓微生物制藥企業(yè)一時間失去了試錯機會。股權融資方面，流向生物科技的資金總量明顯縮水。BioWorld數(shù)據(jù)顯示，2020年以來，全球創(chuàng)新藥領域的投融資迅速降溫。從融資總額看，2022年全球創(chuàng)新藥企業(yè)共吸納608億美元融資，相比2020年高位時的1345億美元，只剩不到一半。與此同時，2023年上半年，二級市場的XBI指數(shù)在標普500指數(shù)上漲15.9%期間，逆勢下跌。在這個過程中，包括微生物制藥企業(yè)在內(nèi)的大量生物科技初創(chuàng)公司都收到了退市警告。
2022年6月，另一家微生物制藥的明星企業(yè)4D pharma從納斯達克股票市場退市。從公開資料看，4D pharma并沒有重大過失，在研產(chǎn)品的臨床試驗也順利推進，除了融資困難，很難找到其他衰退原因。4D pharma是活體生物治療藥物開發(fā)領域的全球領導者，同樣原則基于口服給藥的單一細菌菌株來治療各種疾病。
資料顯示，4D pharma同時鋪開了6個臨床項目，分別是MRx0518聯(lián)合可瑞達®(帕博利珠單抗)治療實體瘤的I/II期研究、MRx0518聯(lián)合BAVENCIO®(avelumab)治療尿路上皮癌一線維持治療的II期臨床試驗、MRx0518在實體瘤患者新輔助治療中的I期研究、MRx0518治療胰腺癌患者的I期研究、MRx-4DP0004治療哮喘的I/II期研究，現(xiàn)金流壓力可見一斑。
其中，就在退市3個月前的2022年3月，該公司基于微生物組的在研療法MRx0518與抗PD-1抗體Keytruda聯(lián)用，在治療腎細胞癌的1/2期臨床試驗中達到主要療效終點。但是在投資者決策閾值提高了許多的當下，這樣的臨床進展，儼然很難吸引到足夠的外部資金。
對于生物科技初創(chuàng)企業(yè)而言，權限授權無疑是重要的資金來源。微生物制藥的早期興起，也離不開跨國藥企的重金布局。不過，近年來，跨國藥企對于微生物制藥的熱情，已經(jīng)明顯衰減。據(jù)stifel統(tǒng)計，2023年，全球管線授權市場保持了與上年幾乎一致的并購節(jié)奏，但位列前三的適應癥中，微生物制藥企業(yè)重點布局的皮膚、胃腸系統(tǒng)疾病，并不在其列。
實際上，跨國藥企關于微生物制藥的態(tài)度，不但不再激進，反而開始撤退。2022年8月，在充分審視自身產(chǎn)品策略后，武田制藥決定解除與Finch Therapeutics在FIN-524和FIN-525之上的合作。隨后不久，F(xiàn)inch也終止了核心產(chǎn)品CP101的III期臨床試驗，持續(xù)經(jīng)營風險顯現(xiàn)。
2022年8月，在開始裁員3個月后，Kaleido沒能找到合適的交易機會，停止了所有研發(fā)，這家由Flagship的微生物制藥企業(yè)，進入破產(chǎn)階段。然而，就在大半年以前，Kaleido的首席執(zhí)行官Daniel Menichella還向媒體透露，將有望在2022年上半年開始潰瘍性結(jié)腸炎的II期研究。
Kaleido成立于2017年，由Flagship出資6500萬美元，并于2019年上市。該公司已與強生的楊森(Janssen)和MD安德森癌癥中心(MD Anderson Cancer Center)簽署了合作協(xié)議。2022年1月，Kaleido曾被曝裁員，隨后暫停了KB109的II期臨床試驗。但就在這個消息發(fā)布前幾周，強生旗下楊森生物技術公司擴大了與Kaleido的研究合作，以尋求特應性、免疫和代謝疾病的治療。
失去了寬松的外部資金環(huán)境，一款新藥商業(yè)化的難度，無疑大了許多。
微生物新藥走完了商業(yè)化的閉環(huán)
當然，拋開臨床開發(fā)的困境，微生物藥物的市場需求明確。
2023年4月，Seres Therapeutics的SER-109獲批上市，商品名VOWST，用于治療復發(fā)性的艱難梭菌感染。VOWST是全球第一款做成口服制劑的微生物藥物，含有一種被稱為厚壁菌門的有益腸道細菌，它的商業(yè)化將由Seres和雀巢共同完成，雙方將平分VOWST的銷售收入。
作為一款臨床新藥，VOWST一上市就取得了亮眼的市場反饋。根據(jù)Seres公布的最新財報，VOWST獲批后，自2023年6月開始在美國上市，到9月末，已經(jīng)收到610份填寫完整的處方登記表。其中，有282名患者已開始接受VOWST的治療。此外，VOWST暫時還沒有納入商業(yè)保險，這些處方登記表由480多家不同的醫(yī)療保健提供者提交，有78名醫(yī)療保健提供者已經(jīng)已向超過一名患者開出VOWST。
值得注意的是，VOWST的定價并不低，并且除了VOWST外，臨床上用于艱難梭菌治療，還有其他方案。艱難梭菌是一種常見于健康腸道微生物群中的細菌。當某人服用抗生素時，可能會改變腸道微生物的平衡，并導致危及生命的艱難梭菌感染(CDI)。即使它們被清除，由于腸道菌群不平衡，感染也可能多次復發(fā)。
目前，臨床上最常見的艱難梭菌感染治療方案是糞菌移植，但這種治療方式的體驗感非常差，人們一直嘗試開發(fā)新的治療方案。除了VOWST外，生物制劑貝羅妥昔單抗、灌腸劑REBYOTA都是近年出現(xiàn)的新療法。其中，REBYOTA在2022年上市，是全球第二款獲批的微生物藥物，它也需要從健康捐贈者身上采集腸道微生物樣本，與傳統(tǒng)的糞便微生物移植不同之處在于，REBYOTA的制備過程中涉及嚴格的指控流程，來確保微生物治療的穩(wěn)定性。
現(xiàn)階段，由于上市時長都不長，還沒有直接將VOWST與上述替代方案進行比較的研究數(shù)據(jù)。但從數(shù)據(jù)的交叉對比看，VOWST的有效性在REBYOTA和貝羅妥昔單抗之上，在糞菌移植之下，治療成本是4類方案中最高，但用藥途徑最為友好。相對較好的療效和便捷的口服劑型，或許正是VOWST大受歡迎的原因。
復發(fā)性艱難梭菌感染的治療方案對比 數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)根據(jù)公開資料整理
在這份財報中，Seres也承認，VOWST是一款很棒的產(chǎn)品，但由于價格非常高，商業(yè)化前景不明朗。從控費的角度看，商業(yè)保險計劃可能僅將VOWST作為第二線方案，即在更便宜的替代方案失敗后使用。如果不考慮價格因素，VOWST很容易成為醫(yī)生和患者預防復發(fā)性艱難梭菌感染的首選第一線選擇。當然，Seres也在嘗試降低VOWST的商業(yè)化使用成本。2023年8月，Seres關閉了3處捐獻者采集中心中的一個，并設立捐獻者篩選實驗室，來降低成本。
從某種意義上講，過去10年間，上百場臨床試驗下來，微生物制藥快速驗證了臨床價值。眼下，微生物制藥被卡在了商業(yè)價值之上。當近一半的海外微生物制藥明星企業(yè)相繼倒下，人們不禁為這個行業(yè)捏把汗。但顆粒度更細的觀察結(jié)果，是這個行業(yè)仍有下蹲再起跳的機會。我們?nèi)匀幌Ｍ吹?，當試錯空間和資金環(huán)境變得適當寬松后，可有更多的微生物新藥來解決復雜的臨床難題。
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數(shù)據(jù)分類分級方法、標準及應用實踐
