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“精準(zhǔn)醫(yī)療”的概念由美國(guó)醫(yī)學(xué)界在2011年首次提出，隨后在2015年1月20日由奧巴馬在國(guó)情咨文中提出，并由此宣告藥品理性化研發(fā)新時(shí)代的到來。無論是在臨床前研究還是臨床試驗(yàn)階段，“精準(zhǔn)醫(yī)療”藥物研發(fā)模式與傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式顯然不一樣。前者以基因技術(shù)為核心，更多地融入了基因科技。無論是化學(xué)小分子還是新結(jié)構(gòu)抗體，都是基于對(duì)疾病組織和健康組織的基因表達(dá)差異的理解進(jìn)行理性化的藥物設(shè)計(jì)或是特異性的抗體開發(fā)。
制藥公司和基因科技的聯(lián)姻——真愛還是騙婚？
基因科技和制藥工業(yè)的聯(lián)合并非是在最近才開始的。早在1957年，Mostusky就提出了“藥物療效的不同與患者本人的基因差異有關(guān)”的說法。但是基因組數(shù)據(jù)的大規(guī)模膨脹則始于2003年，在當(dāng)年出版的人類基因組序列中，近300萬個(gè)單核苷酸多態(tài)性序列(SNPs)被整合成為International HapMap的一部分。
從2007年到2012年，有近2000個(gè)疾病相關(guān)的基因位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，其中多個(gè)藥物相關(guān)靶點(diǎn)開始進(jìn)行研究立項(xiàng)。
2012年，安進(jìn)(Amgen)收購了冰島的deCODE基因科技公司，搜集了冰島人群中近7000種罕見突變進(jìn)行藥物研發(fā)。2015年，Regeneration制藥公司與Geisinger Health system 基因科技公司進(jìn)行合作，對(duì)25萬名患者進(jìn)行基因組分析并進(jìn)行臨床病例研究，并成功地發(fā)現(xiàn)了ANGPTL4基因缺失型突變與血脂水平的穩(wěn)定具有相關(guān)性。
但是從這些“欣欣向榮”的企業(yè)聯(lián)合背后來看，基因組數(shù)據(jù)真的讓藥物研發(fā)更高效了嗎?
曾經(jīng)的承諾——有些都太脆弱
在高通量測(cè)序技術(shù)上市后，我們得到的基因組數(shù)據(jù)越來越龐大，但是不得不承認(rèn)，很多數(shù)據(jù)缺少直接性的藥物研發(fā)價(jià)值。
以FT0(α-酮戊二酸依賴性加雙氧酶)為例，在早期研究中發(fā)現(xiàn)FT0基因編碼中的多個(gè)內(nèi)源性SNPs序列與體重具有相關(guān)性。這一顯著性不受種族和年齡等因素的干擾。攜帶有該類異?；虻膫€(gè)體發(fā)生肥胖的風(fēng)險(xiǎn)提高了1.2倍。雖然很多研究試圖找出FT0在肥胖中所起的作用，但都一無所獲。而受FT0調(diào)控的其他基因，例如IRX3和IRX5，則最近被發(fā)現(xiàn)和肥胖相關(guān)。
除此之外，還有很多已知疾病的相關(guān)基因位點(diǎn)還未得到令人信服的生物學(xué)解釋。在很多情況下，我們還無法對(duì)特定的基因進(jìn)行追蹤，從而使藥物研發(fā)所依據(jù)的信息產(chǎn)生偏頗。例如前面所提到的ANGPTL4基因，盡管ANGPTL4基因缺失性突變對(duì)維持血脂水平的必要性得到了有關(guān)抗體實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，但這些缺失性突變與血脂指標(biāo)發(fā)生相互作用的機(jī)理仍然未知。因此有些指標(biāo)表面上看起來能夠產(chǎn)生有用的藥物，但是在缺乏患者個(gè)性化致病機(jī)理的解析下，要達(dá)成這樣的目標(biāo)相當(dāng)困難。
基因組“數(shù)據(jù)泡沫”在藥物研發(fā)中開始大規(guī)模涌現(xiàn)，伴隨這一浪潮的“除泡”嘗試也紛至沓來。
例如今年P(guān)ritchard及其同事在Cell雜志的169期提出了全方位基因模型(Omnigenic model)。Pritchard及其同事認(rèn)為一些小范圍有效的外周基因(理論上為疾病相關(guān)類型細(xì)胞所表達(dá)的任何基因)只是細(xì)胞信號(hào)通路的一部分，但它卻可能對(duì)起到強(qiáng)作用的“核心”疾病基因產(chǎn)生影響(這與細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的“微觀世界”特征相一致)。這一模型提示多種弱效應(yīng)對(duì)核心基因效應(yīng)的總和能夠完全改變疾病表征，而藥物的研發(fā)和應(yīng)用則正需要更為清晰的證據(jù)和效應(yīng)更強(qiáng)的核心基因靶標(biāo)而非之前的弱效應(yīng)指標(biāo)。
鉛華洗凈、《難經(jīng)》重修——基因?yàn)樗幬镩_發(fā)立法
我們目前正處于向精準(zhǔn)醫(yī)療過渡的最后階段，在這一階段我們基于基因組信息去發(fā)現(xiàn)能夠直接作為治療靶標(biāo)的差異性基因，而其中一些位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)和多種疾病相關(guān)，例如在IL23R位點(diǎn)的SNP序列被發(fā)現(xiàn)和多種自身免疫疾病相關(guān)，包括牛皮癬、炎癥性腸炎和強(qiáng)直性脊柱炎。
以這些多效性的基因?yàn)榘悬c(diǎn)的藥物很可能由于其對(duì)于多種疾病都具有治療作用而成為重磅炸彈。靶向于白介素-23(IL-23)和/或IL-12(以及下游細(xì)胞因子IL-17)的單克隆抗體能夠治療多種免疫相關(guān)疾病，有些已經(jīng)用于臨床治療，有些正處于臨床試驗(yàn)且表現(xiàn)良好(NCT02407223，NCT02204397和NCT02698475)。
一個(gè)n對(duì)1的臨床試驗(yàn)（籃子試驗(yàn)，Basket Trial）目前正在哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行，目標(biāo)是招募260名不同腫瘤類型的患者分別獨(dú)立接受靶向于腫瘤形成及發(fā)展的主要調(diào)節(jié)因子的有效治療。
在臨床試驗(yàn)中，一個(gè)更為個(gè)性化的方式為1對(duì)n實(shí)驗(yàn)(傘式試驗(yàn)，Umbrella Trial)，旨在通過采用可控的一致性方式個(gè)性化對(duì)待患者，從而確定患者是否會(huì)對(duì)靶向治療產(chǎn)生應(yīng)答，而隨著類似實(shí)驗(yàn)的長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行，這些信息也可以用于其它患者的治療。這些調(diào)控因子都處于‘通路關(guān)鍵點(diǎn)’，即指向腫瘤驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，即一些可作為腫瘤細(xì)胞致命弱點(diǎn)的蛋白。
通過評(píng)估全基因組測(cè)序及RNA轉(zhuǎn)錄分析得到的數(shù)據(jù)進(jìn)而找到可被已知的經(jīng)FDA批準(zhǔn)或處于晚期臨床中的的藥物靶向的重要調(diào)控因子。隨后經(jīng)過患者腫瘤樣本的功能性測(cè)試找到對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和存活有抑制作用的候選化合物。
為了解哪些病人可以受益于靶向藥物治療，或者哪些病人不能接受靶向藥物治療，F(xiàn)DA與藥物和設(shè)備制造商將“開發(fā)某些測(cè)試”，并稱之為“伴隨診斷”，這些“藥物-伴隨診斷”測(cè)試被設(shè)計(jì)成與一個(gè)特定的藥物，通常被用來發(fā)現(xiàn)一些由基因突變引發(fā)的癌癥類型。
另一個(gè)例證是利用美金剛治療GRIN2A相關(guān)的癲癇性腦病。在此之前盡管被證實(shí)具有抗驚厥作用，但主要用于阿爾茲海默癥的治療。
據(jù)悉，在差異性表達(dá)系統(tǒng)(X. laevis oocytes)中，通過膜片鉗對(duì)一名GRIN2A突變的患兒進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)受體的活性功能獲得性提高。對(duì)NMDAR拮抗劑進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)NMDAR受到美金剛的持續(xù)性抑制。于是對(duì)該患者采用美金剛進(jìn)行輔助治療，不僅降低了癲癇程度下降，也減少了所需的藥物量。
值得一提的是，美金剛最近還被發(fā)現(xiàn)在GRIN2D功能獲得性突變兒童中具有治療效果，并在seizures noted治療方面具有溫和性地提高。
證據(jù)顯示：在早期發(fā)現(xiàn)的、與更為嚴(yán)重的或是致病性更強(qiáng)的、癲癇相關(guān)基因突變，也存在于其他常見的癲癇中，例如遺傳性癲癇和非局部癲癇。同時(shí)也有證據(jù)顯示：在其它的復(fù)雜疾病中也存在類似突變，例如孤獨(dú)癥、先天性心臟病、特發(fā)性肺纖維化、免疫缺陷以及諸如超重、高血脂、高血壓等數(shù)量特征疾病。
在肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者中具有多個(gè)基因的突變，包括TBK1、OPTN和SQSTM1，這些基因都在自噬通路中發(fā)揮作用。因此，靶向治療可能不止是作用于某一限定性的條件。例如靶向TBK1突變的信號(hào)通路療法也能對(duì)OPTN突變的患者見效。
去偽存真——繼往開來
精準(zhǔn)醫(yī)療在藥物開發(fā)中的作用已經(jīng)十分明顯。如前所述，精準(zhǔn)醫(yī)療通過聚焦于個(gè)體患者、致病機(jī)理、臨床實(shí)驗(yàn)、疾病對(duì)靶標(biāo)的反應(yīng)等方方面面，全方位推動(dòng)藥物研發(fā)的進(jìn)程。
毋庸置疑，未來將有越來越多的臨床試驗(yàn)靶向于特定基因或疾病機(jī)理。
雖然一種藥物擴(kuò)大適應(yīng)癥的方法繁瑣而復(fù)雜，但是對(duì)于一些靶向于特定基因/致病機(jī)理的療法是值得關(guān)注的。除了靶向治療，目前參與臨床試驗(yàn)的患者對(duì)于其致病機(jī)理的認(rèn)知也越來越深刻，沒有理由不相信針對(duì)特定潛在機(jī)制的治療要優(yōu)于漫無目的治療方式。
通常情況下，對(duì)于同一療法的不同臨床應(yīng)答的原因經(jīng)常被臨床試驗(yàn)所忽視。例如在兩個(gè)簡(jiǎn)單的例子中，即我們目前所知的頑固性癲癇和慢性腎炎的臨床實(shí)驗(yàn)中，患者通常具有不同的發(fā)病機(jī)制，這可通過基因評(píng)估發(fā)現(xiàn)。譬如在all-comer背景的患者中，將患者按照發(fā)病機(jī)制分為不同的小類，以評(píng)估出哪些藥品在哪些人群中更為有效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)olaparib在復(fù)發(fā)的鉑類藥物敏感的漿液性卵巢癌和BRCA突變患者中具有治療優(yōu)勢(shì)。
在藥物研發(fā)過程中，如果不了解藥物在不同患者中的療效差異，將會(huì)成為研發(fā)后期制約藥物總體療效的關(guān)鍵性因素，進(jìn)而導(dǎo)致藥物開發(fā)的失敗。
利用遺傳學(xué)和基因組學(xué)方式，基于致病機(jī)理對(duì)臨床患者進(jìn)行分類，就很容易產(chǎn)生針對(duì)該類疾病的分子分型，并會(huì)提高特定分子分型患者群體中的治療成功率，從而使患者、內(nèi)科醫(yī)生、藥物研發(fā)者、管理者及消費(fèi)者同時(shí)受益。
數(shù)字化要一盤棋更要各自為戰(zhàn)
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