自上世紀(jì)60年代以來(lái)，以“安全、有效、質(zhì)量可控”三原則研發(fā)和評(píng)價(jià)新藥而形成的研發(fā)模式已被世界接受。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和進(jìn)步，政策的激勵(lì)，藥企們紛紛加快了藥物研發(fā)的步伐，敏銳地調(diào)整著戰(zhàn)略和策略，希望能高效地讓研發(fā)目標(biāo)穩(wěn)定前行。
新藥上市數(shù)量迎“豐年”
目前全球約有700個(gè)新藥進(jìn)入臨床研究，其中70多個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期試驗(yàn)，估計(jì)今年不少于40個(gè)新藥可能獲得批準(zhǔn)。這些藥物的療效和安全性將具有很高的市場(chǎng)需求性，適應(yīng)癥人群廣泛、競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品少，或成為治療某一疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。
其中，抗癌藥占有較大比重，有6個(gè)新藥或?qū)⑸鲜校喊⑺估档腜D-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑durvalumab試圖與tremelimumab組合作為治療肺癌的一線療法;Niraparib是繼Lynparza、Rubraca之后的第3個(gè)PARP(DNA修復(fù)酶)抑制類藥物，在治療卵巢癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯著增加了患者無(wú)進(jìn)展生存期;諾華CDK 4/6CDK4/6抑制劑ribociclib與letrozole組合作為一線療法，在治療HR+、HER2-乳腺癌臨床Ⅲ期試驗(yàn)中降低患者44%死亡風(fēng)險(xiǎn);強(qiáng)生的治療前列腺癌新非甾體抗雄激素apalutamide，預(yù)計(jì)今年有把握上市;Kite制藥的CAR-T產(chǎn)品是有發(fā)展?jié)摿Φ腒TE-C19藥物，預(yù)計(jì)將成為該公司第一款上市的CAR-T療法;Puma生物制藥的neratinib是一種能夠同時(shí)抑制HER2和EGFR激酶功能的酪氨酸激酶抑制劑，在HER2+乳腺癌患者的臨床Ⅲ期試驗(yàn)中減少疾病33%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，但其嚴(yán)重的消化道副作用值得關(guān)注。
除此之外，皮膚病治療藥物有4個(gè)或?qū)⑸鲜校嘿愔Z菲和再生元合作開發(fā)的Dupixen能夠阻斷IL-4和IL-13細(xì)胞因子的單抗dupilumab，將用于治療中重度過(guò)敏性皮炎;輝瑞收購(gòu)加州生物制藥公司Anacor，支撐Eucrisa軟膏被批準(zhǔn)治療輕度至中度濕疹;羅氏治療多發(fā)性硬化病的藥物Ocrevus有望成為治療原發(fā)性多發(fā)性硬化癥的第一個(gè)藥物;強(qiáng)生的guselkumab是一種靶向IL-23的單克隆抗體，對(duì)中重度銀屑病患者療效顯著。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物有兩個(gè)：強(qiáng)生的一種實(shí)驗(yàn)性人抗細(xì)胞白介素-6單克隆抗體sirukumab以及禮來(lái)公司的口服JAK激酶抑制劑baricitinib。另外，諾和諾德的GLP-1類似物semaglutide，在治療Ⅱ型糖尿病具有高心血管風(fēng)險(xiǎn)患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中表明，可以整體減少心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。梯瓦制藥的deutetrabenazine，在后期比亨廷頓舞蹈癥發(fā)病人遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙臨床試驗(yàn)中獲得可喜數(shù)據(jù)，有望成為囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑的新藥。
新藥研發(fā)局勢(shì)風(fēng)云多變
多個(gè)疾病領(lǐng)域的藥物研發(fā)中，其研發(fā)模式、路徑多樣，面對(duì)著許多問(wèn)題。從宏觀和微觀角度，好像已找到解決的辦法，但對(duì)解決的過(guò)程及其挑戰(zhàn)卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)認(rèn)識(shí)不足。世界醫(yī)藥大腕在敏銳地調(diào)整戰(zhàn)略和策略，希望能高效地使其目標(biāo)穩(wěn)定前行。
不同激勵(lì)政策的出臺(tái)和調(diào)整，催生“隨行就市”的研發(fā)策略。2016年上市的新藥超過(guò)40%是孤兒藥，為其研發(fā)打了強(qiáng)心劑?？焖賹徳u(píng)路徑批準(zhǔn)的新藥在60%左右，卻忽視了上市后安全和療效的跟蹤研究，甚至頻繁更換適應(yīng)癥。
生物相似藥上市速度極慢，研發(fā)門檻抬高是否有利于其代替原研藥尚有復(fù)雜因素值得探討;有些需求中藥的發(fā)展較慢，如被忽視的抗生素研發(fā)，形勢(shì)緊迫，新藥研發(fā)刻不容緩。美國(guó)出現(xiàn)無(wú)敵細(xì)菌，又新出現(xiàn)超級(jí)細(xì)菌，現(xiàn)階段抗生素的耐藥性并未引起藥界重視;由于作用機(jī)制研究的難點(diǎn)，近十年基本無(wú)新的抗抑郁藥物來(lái)代替目前療效減價(jià)的老藥。
結(jié)合中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的現(xiàn)狀及近兩年的藥政改革，對(duì)于創(chuàng)新藥、改良型新藥及仿制藥三種藥物類型研發(fā)，利用全球藥物研發(fā)的特點(diǎn)及最新進(jìn)展，如何給中國(guó)藥企帶來(lái)機(jī)遇值得探討。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)推進(jìn)醫(yī)藥發(fā)展
自上世紀(jì)60年代以來(lái)，以“安全、有效、質(zhì)量可控”三原則研發(fā)和評(píng)價(jià)新藥而形成的研發(fā)模式已被世界接受。2016年加快審評(píng)使60%的上市新藥以快速通道批準(zhǔn)。多國(guó)藥審部門推出多種快速審評(píng)途徑加速了新藥上市的機(jī)會(huì)，但也暴露了新藥安全有效問(wèn)題，如2013年FDA自曝批準(zhǔn)上市的抗癌藥物75%無(wú)效;去年美國(guó)癌癥研究所專家對(duì)2009年以來(lái)批準(zhǔn)的83個(gè)抗癌藥物，從臨床療效的金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量這些藥物基本不靠譜。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)影響疾病治療的發(fā)展方向，基于分子腫瘤特征，制藥企業(yè)開展靶向治療藥物研發(fā)，是以大數(shù)據(jù)為核心的聯(lián)合創(chuàng)新研發(fā)計(jì)劃，通過(guò)基因、環(huán)境、個(gè)體差異之間的關(guān)系認(rèn)識(shí)理解疾病的發(fā)生和發(fā)展的深層次的機(jī)制和規(guī)律，尋找疾病的預(yù)防和治療的新方法。FDA提出精準(zhǔn)的新藥研發(fā)策略也是從監(jiān)管途徑加快新藥科學(xué)評(píng)價(jià)的新設(shè)想。“精確、準(zhǔn)時(shí)、共享、個(gè)體化”是精準(zhǔn)醫(yī)療四要素，“精準(zhǔn)藥物”治療只在實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)診斷”的基礎(chǔ)上，醫(yī)療應(yīng)用“精準(zhǔn)藥物”才能提出“精準(zhǔn)治療方案”。
在藥物研發(fā)中可以認(rèn)為與基因有關(guān)、與疾病的病因有關(guān)，也或許與有些功能性疾病、病毒、細(xì)菌、內(nèi)環(huán)境等疾病治療藥物的復(fù)雜的酶系統(tǒng)和生化過(guò)程等有關(guān)，這種“還原論”的思路未必有益于獲得真正的治療價(jià)值。正如國(guó)際期刊《自然》和《新英格蘭雜志》直指精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念正在被濫用。此概念寄予了對(duì)醫(yī)療發(fā)展的新期待，希望通過(guò)對(duì)不同信息的海量數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)病因的高危因素和生物標(biāo)志物，從而發(fā)展有效的診斷和有效的治療。因此需要更廣闊的知識(shí)和視野去認(rèn)識(shí)研發(fā)的難度和治療的精準(zhǔn)性，才能開發(fā)出療效好、安全、便利和經(jīng)濟(jì)的新藥。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是涉及醫(yī)學(xué)等多領(lǐng)域的系統(tǒng)工程，不能簡(jiǎn)單技術(shù)組合，這就給醫(yī)藥創(chuàng)新帶來(lái)全方位的挑戰(zhàn)，包括新藥產(chǎn)品研發(fā)的復(fù)雜程度面臨的困難;產(chǎn)品的研發(fā)對(duì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和分子診斷產(chǎn)品的依賴性大大上升，增加了產(chǎn)品研發(fā)體系復(fù)雜性和整合難度;疾病內(nèi)在生物學(xué)因素復(fù)雜，新的診斷技術(shù)的不確定性帶來(lái)挑戰(zhàn);市場(chǎng)需求制約研發(fā)投入回報(bào);配套政策常滯后于技術(shù)發(fā)展，注冊(cè)科學(xué)尚不能提出合適的臨床前、臨床評(píng)價(jià)的挑戰(zhàn)。
特朗普施政或影響世界新藥研發(fā)局勢(shì)
美國(guó)新任總統(tǒng)特朗普所推行的內(nèi)外政策，既關(guān)系到美國(guó)前途,也可能影響世界政治、經(jīng)濟(jì)和安全。他強(qiáng)調(diào)的核心思想是“美國(guó)第一”，美國(guó)利益為先。他也想采取“靈活多變”務(wù)實(shí)的內(nèi)外手段來(lái)維持美國(guó)的霸主地位。
特朗普首先廢除奧巴馬醫(yī)改法案(平價(jià)醫(yī)療法案ACA)，取而代之的是健康儲(chǔ)蓄賬戶等一系列解決方案，廢除ACA對(duì)2000萬(wàn)人的健康保險(xiǎn)具有很高的政治風(fēng)險(xiǎn)。特朗普還提到加大醫(yī)保投入和產(chǎn)出，重點(diǎn)關(guān)注生物醫(yī)藥，對(duì)FDA改革聚焦創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品的需求和精簡(jiǎn)FDA的新藥批準(zhǔn)流程。美國(guó)目前有4000種藥物正在等待批準(zhǔn)，希望加速審批推進(jìn)新藥研發(fā)和新藥上市，以刺激投資者對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的信心。
特別關(guān)注特朗普放風(fēng)將優(yōu)化藥品的審批程序，簡(jiǎn)化流程，需要盡快的批準(zhǔn)，同時(shí)要求大幅降低藥品價(jià)格。年初特朗普與美國(guó)藥物研發(fā)與生產(chǎn)組織和公司首腦會(huì)面，指出將以前所未有的方式裁撤75%~80%的制藥行業(yè)法規(guī)、指導(dǎo)等，以利于降低藥品價(jià)格。如運(yùn)用“美國(guó)第一”的原則，要求這些公司不管藥物在哪里生產(chǎn)，必須符合美國(guó)的法律法規(guī)使新藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)和世界市場(chǎng)。這些兆頭毫無(wú)疑問(wèn)會(huì)影響美國(guó)新藥創(chuàng)制速度和質(zhì)量，也會(huì)影響歐亞醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展?！ DA改革將面臨對(duì)近六十年形成的新藥評(píng)價(jià)“安全、有效、質(zhì)量可控”三要素的嚴(yán)重挑戰(zhàn)，但新任FDA領(lǐng)導(dǎo)如何改革尚不得而知，對(duì)世界新藥研發(fā)局勢(shì)影響也尚不清晰。美國(guó)財(cái)經(jīng)困難可能縮減FDA財(cái)經(jīng)支持，英國(guó)脫歐對(duì)歐盟藥品審評(píng)審批也可能帶來(lái)影響。
數(shù)字化要一盤棋更要各自為戰(zhàn)
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