圖片來自“視覺中國”
中國傳統(tǒng)的醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)中，醫(yī)藥行業(yè)一直是仿制藥的天下，醫(yī)療器械基本以進口或低值進口替代為主。近年來，隨著國內(nèi)外生命科學的飛速發(fā)展，生物創(chuàng)新藥、精準醫(yī)學、新信息科學、大數(shù)據(jù)、人工智能等行業(yè)應(yīng)用落地，專業(yè)的創(chuàng)業(yè)團隊和投資人逐漸成為中國生命科技領(lǐng)域的中堅力量。
站在2017年看中國改革開放30年，中國企業(yè)從“貿(mào)”到“工”，實現(xiàn)了經(jīng)濟的快速騰飛，成為全球第二大經(jīng)濟體，而未來的30年我們要從“工”到“技”，中國的創(chuàng)業(yè)者與投資人應(yīng)該從全球視野的角度想問題，應(yīng)該勇敢的站在世界的最前沿，積極參與科技全球化的創(chuàng)新浪潮。
中國創(chuàng)新藥的崛起之路。
隨著大量在國際跨國醫(yī)藥巨頭擁有多年管理和實際技術(shù)經(jīng)驗的人才回歸，中國醫(yī)藥工業(yè)在基礎(chǔ)科學研究、實驗室研發(fā)、工藝與生產(chǎn)、質(zhì)控、信息化與數(shù)據(jù)分析等方面水平全面提升。
目前中國進入或完成三期臨床的新藥研發(fā)企業(yè)已超過10家，已經(jīng)進入臨床一期和二期階段的超過50家。隨著這批公司的成長與成熟，中國將誕生一批擁有全球領(lǐng)先技術(shù)的創(chuàng)新藥公司。
中國的精準醫(yī)學事業(yè)正在引領(lǐng)全球風口
。精準醫(yī)學研究的核心是遺傳數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)的采集與分析，中國人口眾多，遺傳資源豐富，有著無可比擬的先天優(yōu)勢。無創(chuàng)產(chǎn)前篩查(NIPT)是人類基因組計劃以來的里程碑技術(shù)，是從科學發(fā)現(xiàn)、技術(shù)發(fā)明到產(chǎn)業(yè)發(fā)展的經(jīng)典案例，從無到有創(chuàng)造了一個千億規(guī)模的市場。
中國基因測序的行業(yè)引領(lǐng)者華大基因、貝瑞和康已經(jīng)成為NIPT領(lǐng)域的全球龍頭企業(yè)。
隨著燃石醫(yī)學、世和基因、泛生子等腫瘤液體活檢領(lǐng)域領(lǐng)航者在腫瘤基因組大數(shù)據(jù)的積累、商業(yè)生態(tài)的打造及新技術(shù)的開發(fā)與商業(yè)化方面的不斷深入，另一個萬億模式的市場正在噴薄而出。在治療血液腫瘤最有前景的CAR-T行業(yè)，目前中國臨床試驗數(shù)量僅次于美國，位居全球第一梯隊。基因編輯領(lǐng)域，中國進行了全球第一例人體試驗。
精準醫(yī)學最大程度上代表醫(yī)學的人文關(guān)懷，和保證患者得到有尊嚴治療，是現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展的未來。
精準醫(yī)學正在從概念走成熟，正在為患者在最恰當時間，以最恰當成本，選擇最恰當?shù)闹委煼桨?，甚至是最恰當?shù)膭┝俊?/p>
在《科技創(chuàng)新與風險投資邏輯(第一集)復興之路，一個科學王朝的崛起》中我們談到了五千年的中國文明為什么沒有產(chǎn)生科學以及我們應(yīng)該如何跨越技術(shù)的鴻溝將技術(shù)商業(yè)化。
本期我們將從基因泰克(Genentech)公司這個產(chǎn)業(yè)傳奇講起，看看這個美國歷史最悠久的生物技術(shù)公司是如何從加利福尼亞大學的一個小實驗室起家，最終發(fā)展成為生命科技領(lǐng)域的行業(yè)巨頭，并被羅氏以470億美金收購，再來看看中國的新機遇在哪里?
我們認為對生命科技領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)者而言，這一領(lǐng)域充滿了誘人的機遇與巨大挑戰(zhàn)。只有深諳生命科技創(chuàng)新天平的黃金定律：敬重科學的力量，并且利用成熟的商業(yè)手段不惜一切保護其研發(fā)利益，
才能真正造福人類，并為創(chuàng)業(yè)者和投資人帶來巨大財富。
以下，供你參考。
科學家和失業(yè)投資人的艱難創(chuàng)業(yè)路
30年前，29歲的失業(yè)風險投資人羅伯特·斯萬森有了個異想天開的主意。他找到生物化學家赫伯·玻伊爾，對他說，如果將其在DNA重組技術(shù)上的發(fā)現(xiàn)商業(yè)化，赫伯特將成為最富有的科學家之一。
1976年的全球商界還沒發(fā)明出“生物技術(shù)公司”這么個單詞，經(jīng)過再三游說，赫伯特終于答應(yīng)了這個建議，美國歷史最悠久的生物技術(shù)公司，基因泰克公司(Genentech Inc.)在一個小實驗室里誕生。
基因泰克的成功代表了一項重要技術(shù)的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化，公司由此在生物技術(shù)領(lǐng)域一路領(lǐng)先，包括為基礎(chǔ)科學獲得風險投資、倡導基礎(chǔ)技術(shù)工業(yè)化，公司創(chuàng)始人和早期投資者也在這個嶄新領(lǐng)域開疆拓土的過程中嘗盡甜頭。
基因泰克代表了一種新型公司形式和經(jīng)營方式，與傳統(tǒng)制藥行業(yè)完全不同：大批富于創(chuàng)新精神的小型創(chuàng)業(yè)公司專注基礎(chǔ)領(lǐng)域研究，科研能力不亞于甚至優(yōu)于頂級實驗室。
在企業(yè)文化方面，公司創(chuàng)造性的融合了學術(shù)文化與公司文化，打破了二者的體制界限，
展現(xiàn)了生物技術(shù)的獨特地位以及與研究型大學的充分合作。基因泰克在學術(shù)和商業(yè)領(lǐng)域取得的重要成功帶動了一大批學術(shù)人才開辦或加入生物技術(shù)公司，公司作為美國最早和最大的生物技術(shù)類風險投資支持的企業(yè)，代表著美國生物醫(yī)學產(chǎn)業(yè)未來的發(fā)展方向，同時也為世界風險投資事業(yè)的發(fā)展提供了新的思路：從創(chuàng)業(yè)公司起步，接受風險投資的資助，然后尋找合同研究機會，運氣好的話公司賣掉或上市。
他山之石
美國的Accelerating Medicines Partnership(AMP)是開放性創(chuàng)新合作的典范，它是由美國國立衛(wèi)生研究院與10家制藥公司以及數(shù)家非盈利性組織出資2.3億美元成立的合資企業(yè)。該計劃旨在通過共同協(xié)作來開發(fā)創(chuàng)新的診斷與治療方案。
美國的《21世紀治愈法》從2016年12月生效，該法案從提出到一次次修改，到最終版推出，歷經(jīng)兩年多時間。國會兩黨終于達成共識，決定在新總統(tǒng)就職和國會更替之前表決通過，讓這一推動美國未來10年或更長時間內(nèi)生物醫(yī)學創(chuàng)新研發(fā)、疾病治療及大健康領(lǐng)域發(fā)展的法案落地生根。
該法案強化了協(xié)作研究，使美國國家轉(zhuǎn)化科學推進中心能為整個llb階段的臨床試驗提供更多支持。此外，該法案還主張藥物創(chuàng)新和醫(yī)藥研發(fā)流程創(chuàng)新，在開發(fā)過程中為患者數(shù)據(jù)的使用提供指導，評估實際循證以核準新的指征，實現(xiàn)醫(yī)療設(shè)備的突破并加快再生醫(yī)學產(chǎn)品的審批。高校則以實際行動來參與生命科學相關(guān)公司的研發(fā)合作，來減少早期產(chǎn)品開發(fā)中的風險。
2015年-2016年，新進入生物制藥領(lǐng)域的那些最活躍的投資機構(gòu)
數(shù)據(jù)顯示，前20個投資人中有7個都是產(chǎn)業(yè)投資人。這顯示了產(chǎn)業(yè)投資人給予生物制藥生態(tài)系統(tǒng)的持續(xù)支持和影響力。而那些排名靠前的風險投資機構(gòu)在過去兩年里都募集了新的基金。因為這些投資人正在快速地將資本投出去，所以這一排名在2017年不會出現(xiàn)明顯變動。2015年，跨界投資人在生物制藥領(lǐng)域的投資獨占鰲頭，但是在2016年卻有明顯減少。
前十五大跨界投資機構(gòu)：Adage Capital Management、Cormorant AssetManagement、Deerfield Management、EcoR1 Capital、Fidelity Investments、Foresite Capital Management、JennisonAssociates、Partner Fund Management、Perceptive Advisors、RA Capital Management、Redmile Group、Rock Springs Capital、Sabby Capital、Wellington Management和Woodford Investment Management。
連續(xù)兩年，前15大跨界投資機構(gòu)所推動的IPO數(shù)量都要高于所有其他風險投資機構(gòu)。
盡管近幾年生物制藥IPO市場放緩，由跨界投資機構(gòu)所支持的IPO數(shù)量有所增長。
這些跨界投資機構(gòu)尋求那些想要IPO且有風投投資的非上市公司，而他們通常也會成為這些公司最終IPO上市的主要參與機構(gòu)。
2016年，將近60%的生物制藥IPO(28樁IPO中有16樁)背后都有一家排名前15的跨界投資機構(gòu)。但是在2016年下半年，這些由跨界投資機構(gòu)支持的IPO數(shù)量大幅減少。我們認為這些跨界投資機構(gòu)將在2017年上半年再次發(fā)力推動IPO市場。
中國新機遇
Harri Jarvelainen博士在《Chinese CROs for accelerated and cost-effective early-phase drug development programs：considerations for emerging biotech》一文中提到，盡管自2000年以來，較多大型生物制藥企業(yè)將藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前開發(fā)業(yè)務(wù)外包給中國企業(yè)，中國非臨床CRO產(chǎn)業(yè)也有了很好的發(fā)展，但新興的醫(yī)藥和生物技術(shù)初創(chuàng)公司對中國CRO公司并不了解，他們的非臨床業(yè)務(wù)顧問在給這些公司(大多是美國和歐洲的公司)提建議時，也并不愿意建議將非臨床項目外包到遙遠又陌生的中國，即使這樣做對客戶有顯而易見的好處。
2013年-2016年，新進入該領(lǐng)域的那些最為活躍的投資機構(gòu)(交易規(guī)模中位數(shù))
事實上，使用中國CRO可以節(jié)省的成本是巨大的，可以使那些過去無法在早期階段存活下來的企業(yè)，有機會完成IND申請，并將項目推進到臨床階段。對于需要申請IND但資金和時間都有限的小型生物技術(shù)公司來說，在中國進行非臨床外包是一個很好的選擇。這就可以將新藥臨床研究申請(包括藥理、毒理、ADME)的成本從100萬美金降低到30萬美金。
中國CRO的快速的應(yīng)變性、靈活性和報告的及時性是他們的優(yōu)勢。此外，要使新藥臨床研究申請材料滿足雙重申報的要求，即美國FDA和中國CFDA的標準，就可以通過合作或許可項目在中國市場的權(quán)益來獲得前期的收益。
至于資金方面，如果在申請中包括中國法規(guī)，可以大大提高吸引風險投資的可能，如果有本地合作伙伴，甚至可以吸引公共政府引導基金。無論你聽到的中國經(jīng)濟怎樣，中國基金中還是有豐厚的來自私人和政府的資金。在有的省份，生物技術(shù)初創(chuàng)企業(yè)能夠獲得超過1000萬人民幣(140萬美元)政府/公共資金。
中國風險投資企業(yè)也在美國和歐洲成立了公司，在世界范圍內(nèi)，增加對早期生物技術(shù)企業(yè)的投資，尤其是對可以符合中國法規(guī)的項目。
中國新藥研發(fā)的時代來臨
從研發(fā)企業(yè)數(shù)量上看，中國已經(jīng)取代日本，成為亞洲最大的新藥研發(fā)國
。國內(nèi)新藥研發(fā)企業(yè)已在質(zhì)變前夜。;隨著整體工業(yè)水平的提升與部分新藥研發(fā)相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)(如基因測序、分子診斷和精準醫(yī)療)的迅猛發(fā)展，隨著風險投資機構(gòu)的前瞻性及專業(yè)化程度大幅提升等因素，新藥研發(fā)(開發(fā))行業(yè)即將進入質(zhì)變的快速生長期。面向中國甚至全球市場，掌握重磅產(chǎn)品和關(guān)鍵技術(shù)的平臺型新藥研發(fā)企業(yè)及臨床優(yōu)勢明顯的重磅品種將受到資本的青睞。
全新靶點及化合物的原創(chuàng)新藥研發(fā)具有很高資金成本和研發(fā)風險，而引進重磅品種并進行差異化和針對性地開發(fā)或具有更為可控的資金成本和研發(fā)風險。
這樣的思路催生了兩方面的趨勢
：而國內(nèi)藥企在合規(guī)和低成本營銷方面具有獨特優(yōu)勢，獲得外企的獨家授權(quán)可以迅速增強競爭力。
新藥研發(fā)未來趨向于精細和精準。
化學創(chuàng)新藥通常有效性高，廣譜性高又易于口服，但隨之而來的副作用也會較大;生物藥靶向性更好，安全性高，但有效性不足，且通常不能口服。發(fā)展兼顧兩者優(yōu)勢的新藥會成為趨勢，如小分子藥物的新劑型(緩釋、靶向)或生物藥的新品種(長效、口服)等。
近年來在發(fā)達國家生物藥研發(fā)領(lǐng)域的異軍突起是多種原因決定的：
(1)化學藥研發(fā)成功率降低，均攤成本顯著提高。
(2)生物藥的高安全性導致高研發(fā)成功率。
(3)發(fā)達國家社會支付體系完善。
而對于國內(nèi)新藥研發(fā)企業(yè)而言，化藥總體研發(fā)成本(尤其是臨床實驗成本)較低，Me too Me better類新藥可借鑒大量國外經(jīng)驗，顯著提高成功率，藥價可被國內(nèi)大部分人群接受，所以國內(nèi)化學新藥的研發(fā)仍存在很多機會。
而對于國內(nèi)生物創(chuàng)新藥來說，成本及價格過高，在支付端受限或成為制約其發(fā)展的關(guān)鍵因素。當前在較高行業(yè)預期的情況下生物創(chuàng)新藥的市場仍將持續(xù)火熱，但未來必將經(jīng)受市場考驗。
精準醫(yī)學的大航海時代
1990年人類基因組計劃正式啟動，1999年7月7日，中國申請加入該計劃，并作為最后一個貢獻者，承擔3號染色體短臂一側(cè)約30cM區(qū)域的測序和分析任務(wù)。
2000年6月，“北京區(qū)域”的草圖與人類全基因組序列草圖同步完成，該區(qū)域至今仍是人類基因組參考序列中最為準確的區(qū)域之一。中國和中國企業(yè)的參與，從此改變了生命科學的國際合作格局。參與人類基因組計劃是我國生命科學發(fā)展中的一個里程碑和新的起點，以該計劃為起點，我國在這一新興的重要科技領(lǐng)域，幾乎與世界同步發(fā)展。
此后中國還做為主要發(fā)起國和參與國，開展了10%國際單倍體型計劃、國際千人基因組計劃、國際癌癥基因組計劃、水稻和家蠶基因組計劃、META基因組、“生命之樹”與動植物基因組、第二代酵母全基因組設(shè)計和合成等項目。
人類基因組計劃的成果極大的促進了醫(yī)學與基因組學的交叉融合，近兩年發(fā)展迅速的精準醫(yī)學就是建立在當時成果基礎(chǔ)之上的。隨著新一代測序技術(shù)的不斷迭代，基因捕獲技術(shù)、生物信息學、基因編輯技術(shù)的不斷成熟，精準醫(yī)學也逐漸從概念走向成熟。
素材來源：華大基因測序技術(shù)簡史，修改
無創(chuàng)產(chǎn)前篩查(NIPT)是人類基因組計劃以來的里程碑技術(shù)，是從科學發(fā)現(xiàn)、技術(shù)發(fā)明到產(chǎn)業(yè)發(fā)展的經(jīng)典案例，從無到有創(chuàng)造了一個千億規(guī)模的市場，中國基因測序的行業(yè)引領(lǐng)者華大基因、貝瑞和康已經(jīng)成為NIPT領(lǐng)域的全球龍頭企業(yè)。
目前精準醫(yī)學臨床應(yīng)用最多的是腫瘤的精準用藥及復發(fā)監(jiān)測
。通過腫瘤的分子病理學檢驗加上高通量測序、單細胞測序等技術(shù)，從分子的層面解釋患者的個性化情況，從而在臨床上制定精準的治療方案與了解預后情況，結(jié)合靶向藥物、細胞治療等手段，實現(xiàn)精準與個性化的治療。
目前，國內(nèi)的NGS與ctDNA領(lǐng)域競爭局面經(jīng)過最近兩年的跑馬圈地，2017年行業(yè)或?qū)⒂瓉硐磁破诤透鼩埧岬母偁?。企業(yè)方面，處于領(lǐng)先地位的燃石醫(yī)學、世和基因、泛生子等企業(yè)持續(xù)得到資本關(guān)注。短期內(nèi)關(guān)注各家的商務(wù)拓展及商業(yè)化落地能力，中期看服務(wù)質(zhì)量和產(chǎn)品研發(fā)與報證能力及客戶粘性，長期將看大數(shù)據(jù)的積累應(yīng)用、商業(yè)生態(tài)的打造及新技術(shù)的開發(fā)與商業(yè)化。
未來結(jié)合人工智能診斷等技術(shù)，一個萬億級的藍海市場正在噴薄而出。
美國作為基因測序技術(shù)的發(fā)源地，Illumina公司旗下癌癥早篩公司Grail獲得9億美元的B輪融資之后不久宣布與無創(chuàng)DNA產(chǎn)前檢測奠基人盧煜明教授創(chuàng)辦的Cirina公司合并。癌癥早篩的重要性不言而喻，
癌癥早篩的發(fā)展主要依賴于液體活檢，DNA捕獲與擴增等技術(shù)，甲基化及其他靶點的發(fā)現(xiàn)等技術(shù)的發(fā)展，同時也需要積累足夠的臨床數(shù)據(jù)，具備明確的臨床指證，才能逐漸成為早期篩查的金標準。預計國內(nèi)該領(lǐng)域也將誕生一批創(chuàng)業(yè)公司。
2017年5月24日，美國FDA批準默沙東(MSD)的KEYTRUDA(pembrolizumab)治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(microsatellite instability-high，MSI-H)或錯配修復缺陷(mismatch repair deficient，dMMR)的實體瘤患者。值得一提的是，這是美國FDA批準的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標志物進行區(qū)分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。
MSI-H與dMMR是兩種常見的遺傳異常，含有這兩種變異的腫瘤，細胞內(nèi)的DNA修復機制往往會受到影響，不能正常發(fā)揮作用。帶有這些異常的腫瘤分布非常廣泛，可出現(xiàn)在結(jié)直腸、子宮內(nèi)膜、胃腸道、乳腺、前列腺、膀胱、甲狀腺等多個部位。因此，通過遺傳變異特征而非病發(fā)部位來區(qū)分這些癌癥，對于治療有著更好的指導意義。
腫瘤免疫療法對帶有特定遺傳變異的腫瘤有著很好的療效
(圖片來源：《Clinical Cancer Research》)
精準醫(yī)學指導下的藥物開發(fā)是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，交叉運用基因組測序技術(shù)以及生物信息大數(shù)據(jù)技術(shù)從而開發(fā)特定患者的特定的基因突變的靶向藥物市場。
掌握核心技術(shù)的中小企業(yè)和初創(chuàng)公司面臨更多機會，也能對新趨勢實現(xiàn)快速反應(yīng)，更具投資價值。
精準醫(yī)療的出現(xiàn)導致疾病的分型更加的細化，疾病亞群數(shù)量大量增加，大型制藥公司很難再完全壟斷創(chuàng)新藥研發(fā)的市場，同時與傳統(tǒng)藥物研發(fā)模式相比以精準醫(yī)療為指導的新藥研發(fā)可以顯著降低研發(fā)成本和周期，提高臨床成功率。
數(shù)字化要一盤棋更要各自為戰(zhàn)
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